Setelah supervillain Shredder lolos dari tahanan, ia bergabung dengan ilmuwan gila Baxter Stockman dan dua antek bodoh, Bebop dan Rocksteady, untuk melepaskan rencana jahat untuk mengambil alih dunia. Ketika Turtles bersiap untuk menghadapi Shredder dan kru barunya, mereka menemukan diri mereka menghadapi kejahatan yang bahkan lebih besar dengan niat yang sama: Krang yang terkenal kejam.

Nemo, seekor badut muda yang suka berpetualang, secara tak terduga dibawa dari rumahnya di Great Barrier Reef ke akuarium kantor dokter gigi. Terserah ayahnya Marlin yang mengkhawatirkan dan ikan yang ramah tetapi pelupa Dory untuk membawa Nemo pulang – bertemu hiu vegetarian, penyu peselancar peselancar, ubur-ubur hipnotis, burung camar yang lapar, dan banyak lagi di sepanjang jalan.

Dory bersatu kembali dengan teman-temannya Nemo dan Marlin dalam mencari jawaban tentang masa lalunya. Apa yang bisa dia ingat? Siapa orang tuanya? Dan di mana dia belajar berbicara Paus?

Kekacauan memerintah di museum sejarah alam ketika penjaga malam Larry Daley secara tidak sengaja membangkitkan kutukan kuno, membangkitkan Attila the Hun, sepasukan gladiator, Tyrannosaurus rex, dan pameran lainnya.

Ketika kekuatan sihir dari Tablet Ahkmenrah mulai padam, Larry Daley merentang dunia, menyatukan karakter favorit dan baru sambil memulai pencarian epik untuk menyelamatkan sihir sebelum hilang selamanya.